慢性疼痛是当今最为普遍的健康问题之一，全球超过30%的人受慢性疼痛的困扰，而我国有超过3亿慢性疼痛患者，且正以每年1000万至2000万的速度增长。尽管现有阿片类主流镇痛药物具有良好的镇痛效果，但因存在严峻的耐药、呼吸抑制、成瘾和滥用风险，由此导致的社会问题正不断凸显。因此，开发下一代新型镇痛药物具有重大的临床需求。
Nav1.7被认为是最具潜力的下一代镇痛药物开发靶点之一，受药物研发领域的密切关注。国际上多个制药巨头如安进、强生和默沙东等以蜘蛛毒液来源的Nav1.7多肽抑制剂为模板进行改造设计，开发靶向Nav1.7的高选择性和高亲和力的镇痛药物。由于离子通道在结构和药理学上具有一定的保守性，导致筛选得到的Nav1.7多肽抑制剂缺乏足够的选择性而产生脱靶效应和毒性，这成为利用靶向Nav1.7的多肽抑制剂开发新型镇痛药的一个重要障碍。因此，鉴定蜘蛛毒液来源的Nav1.7多肽抑制剂脱靶的潜在靶点，阐明其脱靶及产生毒性的分子机制，并通过优化设计降低其脱靶活性，将为发展高效安全的新型镇痛药奠定基础。
2024年9月9日，动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室周熙课题组在Advanced Science（一区TOP，IF=14.3）杂志在线发表了题为Optimizing Nav1.7-Targeted Analgesics: Revealing Off-Target Effects of Spider Venom-derived Peptide Toxins and Engineering Strategies for Improvement的研究论文，开发了一个高效、安全的新型Nav1.7镇痛药物先导分子。
作者首次对蜘蛛毒液来源的Nav1.7多肽抑制剂进行大规模的筛选和验证，发现它们均对电压门控钾通道Kv4.2和Kv4.3（Kv4.2/4.3）有强的抑制活性，系统阐明Kv4.2/4.3是蜘蛛来源的Nav1.7多肽抑制剂产生心脏毒性的脱靶靶点；分子机制研究发现蜘蛛来源的Nav1.7多肽抑制剂脱靶Kv4.2/4.3的共性机制，即保守的药效团和通道上保守的多肽结合位点；基于药效团指导的药物设计，创新性开发了Nav1.7多肽抑制剂设计方法，通过结构类比和嫁接技术，改造获得去除了脱靶活性、高选择性的Nav1.7抑制剂改造体；改造体在慢性炎性和和神经性疼痛动物模型中具有强的镇痛效果，而且具有良好的安全性，无心脏、运动、平衡等毒性。综上，该研究阐明了蜘蛛毒液来源的Nav1.7抑制剂脱靶Kv4.2/4.3产生心脏毒性的分子机制，为研发高效安全的新型Nav1.7镇痛药物提供策略和先导分子。
周熙副教授一直聚焦疼痛相关钠通道，高效挖掘动物多肽毒素资源，开展镇痛药物基础和应用基础研究，系列研究成果发表在Adv Sci、Nat Commun、Int J Biol Macromol等期刊，获国家自然科学基金面上/青年、湖湘青年英才、湖南省教育厅优秀青年基金等项目7项，授权国家发明专利2项，申请国家发明专利4项。
该研究论文以我校为第一署名单位，博士研究生罗森、周熙副教授、硕士研究生吴美静和斯高电生理研究院王功新院长为共同第一作者；周熙副教授、湖南理工学院张云霄副教授（2018届博士毕业生）、刘中华教授为通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金面上/青年基金、湖南省科技厅科技创新人才项目、芙蓉实验室科技攻关项目、湖南师大交叉学科经费等项目支持。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406656