近日，湖南师范大学生命科学学院赵宇教授团队在Springer Nature旗下Nature Portfolio期刊《Cell Death & Disease》（中科院一区Top，最新SCI影响因子12.2）发表研究成果。继此前两项工作后，团队近一年内已有３项研究发表于该期刊，分别涉及不同分子机制和疾病背景，但均围绕蛋白质泛素化调控及其与肿瘤进展和治疗反应的关系展开。此次研究聚焦黑色素瘤中NF-κB转录调节蛋白BCL3相关信号的异常调控。研究表明，去泛素化酶OTUD4一方面稳定抑癌蛋白CYLD，另一方面直接限制BCL3活性，两种作用共同限制BCL3相关信号并抑制黑色素瘤生长，构成OTUD4–CYLD–BCL3调控轴。
黑色素瘤侵袭性强，部分患者即使接受靶向治疗或免疫治疗，仍可能出现疾病进展。NF-κB相关信号参与黑色素瘤细胞生长和存活，BCL3是其中重要的转录调节蛋白。CYLD能够抑制BCL3相关信号，并在黑色素瘤中发挥抑癌作用，但调控CYLD蛋白稳定性的上游机制此前尚不清楚。
研究发现，OTUD4一方面可维持CYLD蛋白稳定性，从而增强CYLD对BCL3的抑制作用；另一方面可直接作用于BCL3，减少促进BCL3进入细胞核的泛素化修饰。两种作用共同抑制BCL3相关信号。进一步实验显示，OTUD4缺失可促进黑色素瘤细胞增殖、克隆形成和小鼠移植瘤生长。公开数据分析还显示，OTUD4和CYLD的表达随着黑色素瘤进展逐步降低，较低的OTUD4或CYLD表达与患者较差预后相关。这些结果表明，OTUD4–CYLD–BCL3调控轴参与抑制黑色素瘤进展。
系列研究：从DNA损伤修复到NF-κB信号调控
该研究延续了赵宇教授团队围绕OTUD4去泛素化调控开展的系列工作。2015年，团队在《EMBO Journal》报道OTUD4可作为支架蛋白，通过其去泛素化酶募集结构域招募USP7、USP9X等去泛素化酶，在不依赖OTUD4自身催化活性的情况下调控DNA烷基化损伤修复。2018年，团队在《Molecular Cell》进一步表明，磷酸化可激活OTUD4的K63连接型去泛素化活性，并通过调控MyD88限制Toll样受体介导的NF-κB信号。2025年，团队在《Journal of Biological Chemistry》将这一研究进一步延伸至TAK1信号复合体，表明OTUD4可限制NF-κB信号持续激活和炎症反应。
与早期报道的支架功能不同，此次发表于《Cell Death & Disease》的研究表明，OTUD4还可依赖自身催化活性直接去除CYLD的K48连接型多聚泛素链并维持其蛋白稳定性。与此同时，研究将OTUD4对K63连接型泛素信号的调控从MyD88和TAK1相关的经典NF-κB通路延伸至BCL3依赖的非经典NF-κB转录调控。由此，团队围绕OTUD4的研究从DNA损伤修复中的支架功能，逐步延伸至链型特异性去泛素化和NF-κB信号调控，并进一步解析其在黑色素瘤进展中的作用。
湖南师范大学生命科学学院赵宇教授为该论文的唯一通讯作者；博士研究生贺钰茗为论文第一作者；苗琳、邓云芳、薛玉瑶、刘兆辉博士、孙智明博士、何楚静、冯浩教授（湖南省人民医院）、李甲柄博士、蔡雨桥、谷耀宇、李可副主任医师（湖南省人民医院）共同参与该项研究，其中，薛玉瑶、何楚静为湖南师范大学生命科学学院2023级生物技术专业本科生。该研究得到国家自然科学基金面上项目和湖南省自然科学基金面上项目资助，并获得湖南省海外高层次人才项目、湖湘杰出创新人才项目等人才计划支持。
论文链接(Link):https://www.nature.com/articles/s41419-026-09130-0