近日，我院动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室唐城副教授课题组在Nature旗下著名期刊Communications Biology（中科院1区TOP）发表了题为 “Preferential allosteric modulation of Otop1 channels by small molecule compounds”的研究论文，在酸味觉受体离子通道OTOP1的门控和药理学研究方向取得重要进展。
Otopetrin1（OTOP1）最初被鉴定为调控脊椎动物耳石发育的关键蛋白，其基因突变导致前庭平衡功能障碍。2018年，美国南加州大学Emily Liman教授团队在《Science》发表的突破性研究揭示该蛋白是一种全新的质子通道。近年来研究发现，OTOP1是介导哺乳动物酸、碱、铵味觉感知的受体，同时其于肥胖病理条件下在棕色脂肪组织中的高表达有助于减少脂肪组织炎症并维持代谢稳态，具有重要的生理病理功能。自OTOP1的离子通道功能被发现以来，针对其生理功能和电镜结构解析的研究取得了重大进展，但对于OTOP1通道门控机制和药理学特性的研究相较于其他类型离子通道仍然非常滞后。同时，已报道的OTOP1通道调制剂存在活性低、选择性差等弊端，严重制约了它们作为分子和药理学探针研究OTOP1通道的应用。新型高亲和力和专一性调节剂的开发，成为突破这一研究瓶颈的关键。
该研究首次报告了OTOP1通道的三个高活性、选择性小分子正向别构调节剂MFaN、HIMOP和B2FAMP，通过深入研究它们的作用机制揭示了OTOP1通道的关键门控元件和药理学特性。MFaN、HIMOP和B2FAMP以pH依赖的方式增强OTOP1通道的质子门控－在弱酸化而非强酸化条件下起作用。与MFaN和B2FAMP不同，HIMOP还独特地增强了OTOP1通道的碱门控。这些调节剂优先作用于OTOP1通道，而不影响旁系同源的OTOP2和OTOP3通道，以及其它24种被测试的脱靶离子通道。机制研究发现，MFaN与通道的S5-6和S11-12环上的关键残基结合，通过起到类似分子胶水（molecular glue）的作用，强化OTOP1通道的质子门控，同时不改变其核心生物物理和药理特性。最重要的，MFaN、Zn2+和碱激活OTOP1通道的通路在通道上关键的第554位精氨酸（R554）处存在交叉会话（cross talk），从而建立了R554作为通道关键门控元件的重要证据。
唐城副教授课题组在离子通道结构-功能关系及新药研发方向具有较深厚的学术积累，近五年来课题组已在J Clin Invest（ 2024）、PLoS Biol(2023)、Brit J Pharmacol、Commun Biol、EMBO Rep、PNAS Nexus等著名国际期刊上发表研究论文14篇。此前，课题组在临床医学顶级期刊J Clin Invest上发表的研究论文“C2230, a preferential use- and state-dependent CaV2.2 channel blocker, mitigates pain behaviors across multiple pain models (https://www.jci.org/articles/view/177429)”被重点推荐，期刊专门配发评论文章-The N-type calcium channel rises from the ashes（https://www.jci.org/articles/view/189308）。
该研究论文以我校为第一署名单位。动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室刘中华教授和唐城副教授为共同通讯作者；课题组2024年已毕业博士研究生孔祥金（现于中科院烟台海岸带研究所工作）和在读硕士研究生孙洁为论文共同第一作者；课题组成员殷源、梁鑫耀、陈燕、罗国清、夏慧鑫参与了部分研究工作。该研究工作得到了北京师范大学王友军教授及其课题组硕士研究生张涵涵的大力支持。本研究工作得到国家自然科学基金、湖南省科技创新计划、湖南省自然科学基金以及湖南省教育厅科学研究项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-025-07775-9